原发性失眠（Primary Insomnia, PI）作为一种常见且严重影响生活质量的睡眠障碍，全球约三分之一的成年人口受其困扰。该疾病主要表现为持续存在的入睡困难或睡眠维持障碍，常伴随日间功能损害，如疲劳、情绪紊乱及认知功能障碍。目前治疗方案包括失眠认知行为疗法与药物干预，虽能为部分患者缓解症状，但常受限于可及性障碍、副作用及潜在依赖风险，这凸显了对有效且可持续的替代治疗策略的迫切需求。

迷走神经刺激（VNS）作为一种新兴的神经调节疗法备受关注，最初获准用于癫痫与抑郁症等疾病。其无创变体——经皮耳迷走神经刺激（taVNS）通过向迷走神经耳支（通常在外耳的耳甲腔或耳甲艇部位）施加低强度电脉冲实现治疗。与经颅磁刺激不同，taVNS采用电刺激而非磁刺激，通过调节脑干核团及与睡眠、情绪、疼痛相关的皮层区域神经活动，形成独特治疗路径。因其操作方案相对简便，患者常可自行实施，有望提升临床实践中的治疗依从性与可及性。

初步证据表明taVNS在减轻失眠严重程度、改善情绪与认知功能方面具有成效。然而现有文献对电刺激参数、治疗周期与频率、以及不同患者群体症状改善程度等因素的系统分析仍显不足。

针对这一空白，国际神经调控学会（INS）的官方期刊《Neuromodulation》近期发表的一项系统综述与荟萃分析，旨在整合该领域现有研究文献，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）及失眠严重度指数（ISI）作为评估工具，系统评估了taVNS对失眠的临床疗效，为taVNS在失眠患者中的适用性与有效性提供坚实数据支撑。

材料与方法

研究需满足以下条件方可纳入：

1) 研究对象为根据《精神疾病诊断与统计手册》确诊的失眠症患者；

2) 患者年龄≥18岁；

3) 干预措施为包含超过一次治疗疗程的taVNS；

4) 研究设计可为单样本或对照研究，有无对照组皆可；

5) 若存在对照，taVNS需与任何非迷走神经刺激干预措施进行比较。

排除标准包括：

1) 仅涉及单次taVNS治疗的研究；

2) 未以英文发表或无官方英文翻译的文章。对发表日期无限制。

我们系统检索了PubMed、Embase和Cochrane对照试验中央注册数据库，从建库至2025年1月，使用的关键词为“vagus nerve stimulation”和“insomnia”。此外，我们通过世界卫生组织国际临床试验注册平台和ClinicalTrials.gov检索了未发表或正在进行的研究。使用OpenGrey检索了相关灰色文献。完整检索策略详述于补充方法中。两位作者独立审阅所有检索到的记录，并协商确定是否需获取全文。随后，两位作者根据纳入与排除标准对全文进行评估。任何分歧均通过讨论解决。同时对纳入研究的所有参考文献进行了手动检索以寻找额外研究。

图1. 系统综述与荟萃分析报告规范的研究筛选与选择流程图。

本研究的主要评估指标为匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和失眠严重指数量表（ISI）评分的改善。次要评估指标包括焦虑症状评估[使用广泛性焦虑障碍量表-7和汉密尔顿焦虑量表]及抑郁症状评估[使用汉密尔顿抑郁量表]。对于无对照组研究报告的结果，采用单样本荟萃分析以全面评估现有数据。此方法使我们在保持稳健分析框架的同时，能够整合和综合非对照研究的结果。

研究结果

如图1所示，通过系统检索共识别出1702篇文章。其中10篇进行了全文评估。应用纳入与排除标准后，共有6项研究被纳入统计分析，包括4项随机临床试验和2项观察性研究，总计336名患者。排除研究的详细信息见补充方法。

在所有患者中，182名（54.16%）接受了taVNS治疗。所有研究均设定了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥8作为最低纳入标准。现有数据显示，研究纳入≥165名女性和151名男性患者，但有一项研究未报告性别分布。平均年龄范围为23.12至50.6岁。此外，大多数单项研究排除了患有共病精神障碍的患者。

对含对照组研究的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分进行的汇总分析显示，其改善具有统计学显著性（图2），表明taVNS在改善睡眠质量方面有效同样。

图2. 含对照组研究的 PSQI 评分森林图。

含对照组研究的失眠严重指数量表（ISI）评分也显示出统计学显著性降低（图3），支持该干预措施对失眠严重程度的影响。对于单样本研究，ISI评分也显示出改善（图3）。

图3. 含对照组研究与单样本研究的ISI评分森林图。上部区域显示含对照组研究的结果，下部区域展示单样本研究的结果。

研究讨论

在本项涵盖336名患者的六项研究的系统综述与荟萃分析中，我们指出taVNS可以改善失眠的多个维度。这包括PSQI和ISI评分（图2和3）及其子领域（睡眠质量、潜伏期、持续时间、效率及干扰）的提升。这些临床结局的改善，植根于taVNS所激活的神经调节、自主神经调节和生理通路之间的机制性相互作用。

这些效应的核心在于taVNS对失眠病理生理关键脑区（包括丘脑和感觉运动网络）的影响。研究表明，taVNS降低了丘脑与默认模式网络区域（如前扣带回皮层和楔前叶）之间的过度连接。这种调节降低了皮层过度觉醒（失眠的一个标志性特征），并与睡眠潜伏期和睡眠质量改善的研究结果相符。同样，低频波动分数振幅指标显示的感觉运动网络活动减弱，可能缓解感觉过敏，促进更顺畅的入睡过渡。此外，taVNS能减弱皮层-纹状体-丘脑-皮层回路的过度活动，这一机制支持了观察到的睡眠干扰减少和睡眠整体改善。

基于Tian等人的研究结果，taVNS与0.1 Hz的慢速调息呼吸相结合，显著增强了自主神经系统的调节作用，从而提升了失眠的治疗效果。这种协同作用利用了呼吸不同时相迷走神经活动的差异，在呼气时进行刺激可诱发心肺共振。Tian等人表明，这种方法不仅改善了副交感神经标志物（如高频心率变异性），还能在干预期后维持这些获益。与仅接受taVNS的患者相比，接受taVNS结合调息呼吸的参与者在失眠严重程度和睡眠质量方面表现出更大、更持久的改善。这些发现强调了自主神经调节在失眠管理中的关键作用，并凸显了将呼吸练习与神经调控结合以最大化疗效的潜力。

各项研究的安全性数据表明不良事件（表2）极少，如短暂性耳部不适，且这些不适被临床获益显著超越。此外，taVNS的无创特性使其成为药物治疗的一个可行替代方案，后者存在依赖风险和副作用。低风险与多面功效的结合，使taVNS成为一种有前景的失眠治疗方法，尤其是与慢速调息呼吸等辅助干预措施结合时。

尽管我们的研究结果强调了副交感神经调节在taVNS治疗失眠疗效中的作用，但确切的潜在机制仍未完全明了。近期研究表明，taVNS期间的瞳孔扩张可能并不单纯反映副交感神经效应，而是自主神经通路内复杂的相互作用。具体而言，矛盾性瞳孔扩张主要在短时脉冲taVNS方案中观察到，而传统的连续刺激通常不会导致瞳孔直径的持续变化，这表明去甲肾上腺素能通路的激活取决于所使用的刺激参数。除了自主神经调节外，还提出了其他机制，包括通过脑干核团激活涉及血清素能、胆碱能和去甲肾上腺素能神经传递的神经调节强化，这可能增强突触可塑性和皮层重组。此外，针对睡眠特异性振荡（如慢波增强和纺锤波-涟漪复合波）的其他神经调控策略，可能独立地促进睡眠和认知功能的改善。进一步探索这些机制可以完善和优化针对睡眠障碍的神经调控干预措施。

结论与展望

本系统综述与荟萃分析提供了有力证据，表明经皮耳部迷走神经刺激（taVNS）能显著改善失眠的多个维度。这些获益的内在机制涉及神经调节、副交感神经活动增强及神经化学系统稳定。尽管我们的研究发现凸显了taVNS作为一种安全、无创的失眠干预手段的治疗潜力，但由于纳入研究间存在方法学不一致性，本次分析仍面临局限。未来的研究应侧重于标准化结局测量指标，纳入更广泛的精神共病人群，并探索诸如呼吸练习等协同干预措施，以优化taVNS的疗效。