原发性失眠（Primary Insomnia, PI）作为一种常见的睡眠障碍，不仅显著降低患者的生活质量，还常伴随焦虑、抑郁等情绪问题，对患者身心健康构成持久威胁。

目前，临床上对于原发性失眠的治疗多依赖药物干预，然而长期用药所带来的依赖性风险与副作用令部分患者产生顾虑。因此，探索安全有效、非药物性的替代疗法成为该领域的重要研究方向。近期，广州中医药大学在《BMC Medicine》（IF=8.3）上发表的一项研究为此提供了新的视角。该研究指出，经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）不仅能够改善失眠症状，更能识别出可作为疗效预测指标的大脑响应特征，为个体化治疗策略的制定提供了神经科学依据。

研究方法

参与者：

70名原发性失眠患者（18-65岁，符合DSM-5诊断标准），最终67人完成了全程（34人接受taVNS，33人接受伪刺激）。

纳入标准：

(1) 18-65岁右撇子；

(2) 至少存在3种典型失眠症状（入睡困难、维持睡眠困难或睡眠时间不足）中的一种，且PI持续超过3个月；

(3) 睡眠质量指数(PSQI)≥7分，睡眠障碍量表(SAS)≤59分，睡眠障碍量表(SDS)≤62分；

(4) 体内无金属植入物，无幽闭恐惧症或其他妨碍磁共振检查的情况；

(5) 最低教育程度要求为初中水平。

排除标准：

(1) 存在头部外伤、神经系统疾病、物质滥用及其他环境因素等可能导致失眠症状的情况；

(2) 心脏、脑部、肝脏、肾脏及造血系统肿瘤或其他原发性重症疾病；

(3) 存在迷走神经刺激禁忌症（如心律失常、哮喘）；

(4)  刺激部位皮肤存在过敏反应或损伤；

(5) 过去六个月内参与其他医学研究，或评估期间使用抗胆碱能药物及其他可能抑制皮质或神经系统功能的药物。

实验设计

本研究采用单盲、随机、对照的临床试验设计。符合条件的原发性失眠患者通过SPSS生成的随机序列分配至真实或假性经颅鼻神经刺激治疗组。为期4周的研究期间，受试者在家中自主进行刺激治疗，且不知晓所接受的是真实或假性治疗。研究流程图见图示。

图1.研究流程图

治疗方案：

采用便携式电子针灸治疗仪进行刺激疗程。刺激频率设定为20hz，具体为20hz持续10秒，4hz持续5秒，真实组与假刺激组的稀疏波与密集波比例均为1:5。受试者可自主调节刺激强度，确保达到最强搔痒感而不产生疼痛。最终评估中，受试者在4周内接受40次治疗，每日在家进行两次（午后与晚间），每次共计30分钟。与先前经颅鼻神经刺激研究一致，真实治疗施于左侧耳甲腔（迷走神经分支所在），假刺激则施于左侧耳廓尾部（无迷走神经分布）。

评估指标：

临床标准：研究采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、失眠严重程度指数（ISI）、宗氏自评焦虑量表（SAS）及抑郁量表（SDS）评估受试者在四周干预前后的变化。主要结局指标聚焦于分析PSQI平均分下降幅度，次要结局指标涵盖PSQI五项分量表评分、ISI、SAS及SDS评分。

脑部磁共振成像标准：采用磁共振扫描仪，采集静息状态功能磁共振图像；利用多变量模式分析(MVPA)方法，探讨基线状态下基底前脑区-皮质环路指示器的功能连接性是否可以预测PI患者对taVNS治疗的反应。利用fMRI研究 “基底前脑-皮质回路” 的功能连接（FC）—— 这个回路是调节睡眠 - 觉醒的关键，之前研究发现失眠患者的这个回路有异常。

研究结果

在为期4周的治疗后，两组患者在多项指标上均表现出显著差异：

表1.taVNS组和伪刺激组的临床结果测量

基于功能性磁共振成像（fMRI）的分析，研究揭示了经皮耳迷走神经刺激（taVNS）改善失眠症状的潜在神经机制——其关键作用在于调节“基底前脑-皮质回路”的功能连接。基底前脑（BF）作为睡眠-觉醒调控系统的核心节点，负责向视觉皮层、感觉运动皮层及内侧前额叶皮层（mPFC）等广泛脑区传递调控信号，从而维持觉醒状态。

治疗后，taVNS组在基底前脑（特别是Ch_123亚区）与上述皮层之间的功能连接强度出现显著降低，具体表现为：

图2.基于SEED的双向CH_123功能关联分析结果

与伪刺激组相比，双侧CH_123种子右侧枕上回(SOG)、右侧枕中回(MOG)、左侧梭形回(FFG)、左侧枕中回(FFG)、右侧前额叶内侧皮质(MPFC)和左侧辅助运动区(SMA)的功能连接性降低。L，左；R，右

视觉皮层（包括枕上回、枕中回与梭状回），功能连接的减弱可能有助于抑制过度的视觉信息处理，降低大脑对内外环境刺激的敏感性，从而促进睡眠起始；

感觉运动皮层（如辅助运动区SMA），功能连接下降可减轻个体对身体感觉与外界声音等刺激的反应，减少睡眠中断；

内侧前额叶皮层（mPFC），连接强度的调节有助于缓解情绪相关的过度觉醒状态，为进入睡眠创造放松的神经条件。

更为重要的是，研究发现基底前脑与左侧枕中回（MOG）之间功能连接的降低程度，与失眠严重指数量表（ISI）得分的改善呈显著正相关（r = 0.490, p = 0.008）。这一结果提示，该神经回路的功能变化可作为客观脑指标，有效预测taVNS对失眠的临床疗效。

图3.偏相关分析结果

双侧CH_123和左侧MOG之间的FC降低与治疗后ISI评分的改善呈正相关

许多患者常存有这样的疑虑：“taVNS对他人有效，对我是否同样适用？”本研究的一项重要贡献，在于识别出可用于预测taVNS疗效的客观生物标志物，从而为个体化治疗策略提供依据。

研究团队采用支持向量回归（SVR）模型，基于患者治疗前的静息态功能磁共振成像数据，对基线阶段基底前脑—视觉回路的功能连接强度进行分析。结果提示，该连接特征能够有效预测个体在4周taVNS治疗后的症状改善程度。为进一步验证其普适性，研究在另一组包含26名参与者的独立样本中对该Ch_123–皮质功能连接（FC）标志物进行检验，结果显示预测值与实际疗效间相关系数达0.443，表明该脑功能指标在原发性失眠群体中具有良好的泛化能力与临床预测潜力。

图4.对所提出的方法进行了性能预测，反映实际标签和预测标签的折线图

简言之，未来临床实践中医生有望借助fMRI技术，在治疗前评估患者特定神经回路的状态，从而科学判断taVNS是否适用于该个体，避免治疗盲目性，推动失眠治疗向精准化、个体化方向迈进。

未来展望

尽管本研究仍存在一定局限性（如样本量有限、随访周期为4周、属单中心设计），但其结果仍具有重要的临床与科研价值：

为失眠治疗提供了新的非药物干预选择。taVNS作为一种无创、安全性良好且便于在家庭环境中操作的治疗技术，有效弥补了传统药物治疗的不足，尤其适用于对药物副作用存在顾虑的患者群体。

初步揭示了taVNS作用于失眠的神经机制。通过fMRI技术，首次明确“基底前脑-皮质回路”在taVNS改善睡眠中的关键作用，为该疗法的后续优化与机制深化提供了理论依据。

推动了失眠个体化治疗的发展。所识别出的脑功能标志物有望在未来临床中用于预测患者对taVNS的治疗反应，从而避免“一刀切”的治疗策略，助力实现精准医疗在睡眠障碍领域的应用。

对于当前受失眠困扰的个体而言，taVNS未来或可成为一种更具普适性的治疗选择。当然，这一疗法仍需通过更大样本、更长随访期的多中心研究进一步验证，具体临床方案也应在医生指导下审慎制定。